I meccanismi responsabili della sindrome dell’X fragile

xfragileNuovo passo in avanti nella conoscenza dei meccanismi responsabili della sindrome dell’X fragile, la più frequente forma di ritardo mentale ereditario. Una ricerca coordinata dalla professoressa Claudia Bagni ha svelato un nuovo ruolo della proteina FMRP (Fragile Mental Retardation Protein), già coinvolta in molteplici processi neuronali. La sindrome è dovuta a mutazioni di un gene presente sul cromosoma X che codifica proprio la proteina FMRP; le alterazioni di questo gene portano a difetti dello sviluppo neuronale e a conseguente ritardo mentale. Lo studio ha evidenziato che FMRP stabilizza l’RNA messaggero (una sorta di “stampo” usato dalle cellule per produrre correttamente specifiche proteine) di un’altra proteina: la PSD-95, cruciale per la struttura e la funzione dei punti di contatto delle cellule nervose, le spine dendritiche. Il gruppo della Bagni ha dimostrato che la FMRP controlla la sintesi della PSD-95 affinché il suo RNA messaggero sia presente nelle spine per lungo tempo: un processo conosciuto come “stabilizzazione degli RNA messaggeri”. Utilizzando come modello dei topini, i ricercatori hanno scoperto che l’RNA messaggero di PSD-95 viene degradato molto rapidamente nelle cavie che mancano della proteina FMRP; in tal caso il livello di questa proteina è basso soprattutto nell’ippocampo, struttura fondamentale nei processi di apprendimento, di memoria. L’ippocampo è la struttura del cervello colpita sia nei pazienti con la sindrome dell’X fragile sia in quelli con altri disturbi della memoria e dell’apprendimento; si pensa che anomalie nella formazione dell’ippocampo possano anche contribuire a malattie come autismo, schizofrenia ed epilessia. Si è dunque verificato che la mancanza di PSD-95 porta a deficit cognitivi e di memoria nei topini utilizzati per lo studio della sindrome dell’X fragile. Parallelamente, la perdita di proteine molto simili a PSD-95 porta a grandi deficit di memoria nell’uomo. La scoperta di tale collegamento tra FMRP e PSD-95 è quindi di grande rilevanza per i processi mnemonici. I ricercatori hanno concluso che alcuni degli effetti della sindrome dell’X fragile possono essere il risultato di una riduzione di RNA messaggeri i quali giocano un ruolo chiave sia nello sviluppo del cervello sia nei processi di memoria.

Lo studio è stato svolto a Roma presso la Fondazione Santa Lucia e l’Università di Roma “Tor Vergata”, in collaborazione con Seth Grant e Kristen Dickson dell’Università di Edimburgo ed il gruppo del professor Giovanni Neri dell’Università Cattolica di Roma. I risultati saranno pubblicati a maggio sulla prestigiosa rivista “Nature Neuroscience” e sono già disponibili on line sul sito della rivista. Il lavoro della professoressa Bagni è stato finanziato da Telethon con il sostegno di, dal Ministero dell’Università, dal Ministero della Salute e dall’Associazione Italiana Sindrome X Fragile Artigiancassa.

Nei pazienti con sindrome dell’X fragile la maggiore compromissione risiede nelle anomali spine dendritiche del sistema nervoso: qui avviene la trasmissione dei segnali nervosi e risiedono i processi di memoria ed apprendimento. Grazie a tali spine le cellule nervose “comunicano” e scambiano informazioni per la regolazione di molti fattori importanti per il loro stesso funzionamento. Nei neuroni la proteina FMRP serve a regolare la sintesi di una serie di altre proteine implicate nella formazione e nel funzionamento delle spine dendritiche. La FMRP interagisce con vari RNA messaggeri; in particolare i ricercatori hanno osservato che quando FMRP è assente, nelle sinapsi diminuisce il livello del RNA della proteina PSD-95, portando ad alterazioni nella trasmissione dei segnali nervosi. I risultati dello studio indicano, pertanto, che la stabilizzazione d%gli RNA neuronali svolge un ruolo importante nel meccanismo molecolare alterato nei pazienti con la sindrome dell’X fragile e nelle cause di ritardo mentale.

La sindrome, conosciuta da 15 anni, ha una incidenza sulla popolazione di circa 1 caso ogni 2 mila maschi e di 1 ogni 4 mila femmine, mentre la frequenza dei portatori sani è stimata rispettivamente tra 1 ogni 250 maschi e 1 ogni 800 femmine. Sebbene ad oggi non esistano cure, lo studio dei meccanismi di base, come quello condotto da Claudia Bagni, apre la strada alla possibilità di individuare terapie innovative.

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